بقلم: توماس سميث

ملاحظة:

راجع التعريفات الضرورية أسفل المقالة- المترجم

نظرة فاحصة على فرضية البراديكينين

Bradykinin Hypothesis

في وقت سابق من هذا الصيف ، بدأ الكمبيوتر العملاق سوميت (القمة) Summit في مختبر أوك ريدج الوطني بولاية تينيسي في تحليل البيانات الخاصة بأكثر من 40 ألف جين من 17 ألف عينة جينية في محاولة لفهم فيروس كورونا Covid-19 بشكل أفضل. يُعد Summit ثاني أسرع كمبيوتر في العالم ، لكن العملية - التي تضمنت تحليل 2.5 مليار مجموعة جينية - لا تزال تستغرق أكثر من أسبوع.

عندما تم الانتهاء من عمل سوميت ، قام الباحثون بتحليل النتائج. على حد تعبير الدكتور دانيال جاكوبسون ، الباحث الرئيسي وكبير العلماء في بيولوجيا الأنظمة الحسابية في أوك ريدج ، كانت "لحظة أوريكا". كشف الكمبيوتر عن نظرية جديدة حول كيفية تأثير فيروس كورونا على الجسم: فرضية البراديكينين Bradykinin Hypothesis. تقدم الفرضية نموذجًا يشرح العديد من جوانب مرض كورونا ، بما في ذلك بعض أعراضه الأكثر غرابة. كما يقترح أكثر من 10 علاجات محتملة ، والعديد منها تمت الموافقة عليه بالفعل من قبل إدارة الغذاء والدواء. نشرت مجموعة جاكوبسون نتائجها في ورقة بحثية في مجلة eLife في أوائل يوليو.

وفقًا لنتائج الفريق ، تبدأ عدوى فيروس كورونا عمومًا عندما يدخل الفيروس الجسم من خلال مستقبلات ACE2 في الأنف ، (المستقبلات receptors، التي من المعروف أن الفيروس يستهدفها ، موجودة بكثرة هناك) ثم ينتقل الفيروس عبر الجسم ، يدخل الخلايا في أماكن أخرى حيث يوجد ACE2 أيضًا: الأمعاء والكلى والقلب. من المُحتمل أن يكون هذا مسؤولاً على الأقل عن بعض أعراض أمراض القلب والجهاز الهضمي.

ولكن بمجرد أن يثبّت فيروس كورونا وجوده في الجسم ، تبدأ الأمور في أن تصبح مثيرة حقًا. وفقًا لمجموعة جاكوبسون ، تُظهر البيانات التي تم تحليلها في Summit أن فيروس كورونا لا يكتفي بمجرد إصابة الخلايا التي تحتوي بالفعل على الكثير من مستقبلات ACE2 . بدلاً من ذلك ، فإنه يخطف بنشاط أنظمة الجسم الخاصة ، ويخدعها في تنظيم مستقبلات ACE2 بدرجة عالية في الأماكن التي يتم التعبير عنها عادةً بمستويات منخفضة أو متوسطة ، بما في ذلك الرئتين.

بهذا المعنى ، فإن فيروس كورونا يشبه السارق الذي ينزلق في نافذة الطابق الثاني المفتوحة ويبدأ في نهب منزلك. على الرغم من ذلك ، بمجرد دخوله ، لا يأخذ أغراضك فحسب - بل يفتح أيضًا جميع الأبواب والنوافذ الخاصة بك حتى يتمكن شركاؤه من الاندفاع والمساعدة في النهب بشكل أكثر كفاءة.

يتحكم نظام الرينين والأنجيوتنسين renin–angiotensin system (RAS) (RAS)في العديد من جوانب جهاز الدوران ، بما في ذلك مستويات الجسم لمادة كيميائية تسمى براديكينين bradykinin ، والتي تساعد عادة على تنظيم ضغط الدم. وفقًا لتحليل الفريق ، عندما يقوم الفيروس بتعديل RAS ، فإنه يتسبّب في أن تصبح آليات الجسم لتنظيم البراديكينين مجنونة. يتم إعادة تحسّس مستقبلات البراديكينين ، ويتوقف الجسم أيضًا عن تكسير البراديكينين بشكل فعال. (عادةً ما يؤدي الإنزيم المحول للأنجيوتنسين إلى تحلل البراديكينين ، ولكن عندما يقلل الفيروس من تنظيمه ، لا يمكنه القيام بذلك بفعالية).

يقول الباحثون إن النتيجة النهائية هي إطلاق عاصفة براديكينين bradykinin storm- حيث يحصل تراكم هائل جامح من البراديكينين في الجسم. وفقًا لفرضية البراديكينين ، فإن هذه العاصفة هي المسؤولة في النهاية عن العديد من التأثيرات المميتة لفيروس كورونا. يقول فريق جاكوبسون في ورقتهم البحثية أن "التأثيرات المرضية لفيروس كورونا هي على الأرجح نتيجة عواصف براديكينين بدلاً من عواصف السيتوكين" ، والتي تم تحديدها مسبقًا في مرضى كورونا ، ولكن "قد يكون الاثنان مرتبطين بشكل معقد". كانت أوراق أخرى قد حددت سابقًا عواصف البراديكينين كسبب محتمل لأمراض كورونا.

مع تراكم البراديكينين في الجسم ، فإنه يزيد بشكل كبير من نفاذية الأوعية الدموية. باختصار ، يجعل الأوعية الدموية تسرّب. يتماشى هذا مع البيانات السريرية الحديثة ، التي تنظر بشكل متزايد إلى فيروس كورونا على أنه مرض وعائي (دموي) وليس تنفسي. لكن لا يزال لفيروس كورونا تأثير هائل على الرئتين. يقول الباحثون إنه عندما تبدأ الأوعية الدموية في التسريب بسبب عاصفة براديكينين ، يمكن أن تمتلئ الرئتان بالسوائل. وجد فريق جاكوبسون أن الخلايا المناعية تتسرب أيضًا إلى الرئتين مسببة الالتهاب.

ولدى فيروس كورونا حيلة أخرى خبيثة بشكل خاص. من خلال مسار آخر ، تُظهر بيانات الفريق ، أنه يزيد من إنتاج حمض الهيالورونيك (HLA) في الرئتين. غالبًا ما يُستخدم HLA في الصابون والمستحضرات لقدرته على امتصاص أكثر من 1000 ضعف وزنه من السوائل. عندما يتحد مع السوائل المتسربة إلى الرئتين ، تكون النتائج كارثية: إنها تشكل هيدروجيل ، الذي يمكن أن يملأ الرئتين لدى بعض المرضى. وفقًا لجاكوبسون ، بمجرد حدوث ذلك ، "يشبه محاولة التنفس من خلال فقاعة جيل".

قد يفسر هذا سبب إثبات أجهزة التنفس الصناعي أنها أقل فعالية في علاج فيروس كورونا المتقدم مما توقعه الأطباء في الأصل ، بناءً على التجارب مع الفيروسات الأخرى. يقول جاكوبسون: "إنها تصل إلى نقطة لا تفيد فيها ، بغض النظر عن كمية الأكسجين التي تضخها ، لأن الحويصلات الهوائية في الرئتين تمتلئ بهذا الهيدروجيل". "تصبح الرئتان مثل بالون الماء" يمكن للمرضى الاختناق حتى أثناء تلقي دعم التنفس الكامل.

تمتد فرضية البراديكينين أيضًا إلى العديد من تأثيرات فيروس كورونا على القلب. يعاني حوالي واحد من كل خمسة مرضى فيروس كورونا في المستشفى من أضرار في قلوبهم ، حتى لو لم يكن لديهم مشاكل في القلب من قبل. من المحتمل أن يكون سبب ذلك هو إصابة الفيروس للقلب مباشرة من خلال مستقبلات ACE2. لكن RAS يتحكم أيضًا في جوانب تقلصات القلب وضغط الدم. وفقًا للباحثين ، يمكن أن تؤدي عواصف البراديكينين إلى عدم انتظام ضربات القلب وانخفاض ضغط الدم ، وهو ما يظهر غالبًا في مرضى فيروس كورونا.

تفسّر فرضية البراديكينين أيضًا التأثيرات العصبية لفيروس كورونا ، والتي تُعد من أكثر عناصر المرض إثارة للدهشة والقلق. توجد هذه الأعراض (التي تشمل الدوخة والنوبات والهذيان والسكتة الدماغية) في ما يصل إلى نصف مرضى فيروس كورونا في المستشفى. وفقًا لجاكوبسون وفريقه ، كشفت دراسات التصوير بالرنين المغناطيسي في فرنسا أن العديد من مرضى فيروس كورونا لديهم دليل على وجود تسريب في الأوعية الدموية في أدمغتهم.

يمكن أن يؤدي براديكينين - خاصة في الجرعات العالية - إلى انهيار حاجز الدم في الدماغ. في الظروف العادية ، يعمل هذا الحاجز كمرشح بين عقلك وبقية جهاز الدورة الدموية. فهو يسمح بالمغذيات والجزيئات الصغيرة التي يحتاجها الدماغ ليعمل ، مع إبعاد السموم ومسببات الأمراض والحفاظ على البيئة الداخلية للدماغ منظمة بإحكام.

إذا تسببت عواصف البراديكينين في انهيار الحاجز الدموي الدماغي ، فقد يسمح ذلك للخلايا والمركبات الضارة بالدخول إلى الدماغ ، مما يؤدي إلى الالتهاب وتلف الدماغ المحتمل والعديد من الأعراض العصبية التي يعاني منها مرضى فيروس كورونا. أخبرني جاكوبسون ، "إنها فرضية معقولة أن العديد من الأعراض العصبية في فيروس كورونا قد تكون ناتجة عن زيادة البراديكينين. تم الإبلاغ عن أن البراديكينين من المحتمل بالفعل أن يزيد من نفاذية الحاجز الدموي الدماغي. بالإضافة إلى ذلك ، لوحظت أعراض عصبية مماثلة في أمراض أخرى تنتج عن زيادة البراديكينين ".

يمكن أن تفسّر زيادة مستويات البراديكينين أيضًا أعراض فيروس كورونا الشائعة الأخرى. مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين - فئة من الأدوية المستخدمة لعلاج ارتفاع ضغط الدم - لها تأثير مماثل على نظام RAS مثل فيروس كورونا ، مما يزيد من مستويات البراديكينين. في الواقع ، أشار جاكوبسون وفريقه في ورقتهم البحثية إلى أن "الفيروس ... يعمل دوائيًا كمثبط للإنزيم المحول للأنجيوتنسين" - يعكس بشكل مباشر تقريبًا تأثير هذه الأدوية.

من خلال التصرّف كمثبط طبيعي للإنزيم المُحوّل للأنجيوتنسين ، قد يتسبب فيروس كورونا في نفس التأثيرات التي تحدث لمرضى ارتفاع ضغط الدم أحيانًا عند تناولهم أدوية خفض ضغط الدم. من المعروف أن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين تسبب سعالًا جافًا وإرهاقًا ، وهما من الأعراض الموجودة في الكتب المدرسية لفيروس كورونا. ويمكن أن تزيد من مستويات البوتاسيوم في الدم ، وهو ما لوحظ أيضًا في مرضى كورونا. يقول الباحثون إن أوجه التشابه بين الآثار الجانبية لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وأعراض فيروس كورونا تقوي فرضية البراديكينين.

من المعروف أيضًا أن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين تسبّب فقدان حاسة التذوق والشم. يؤكد جاكوبسون ، على الرغم من ذلك ، أن هذا العَرَض يرجع إلى أن الفيروس "يؤثر على الخلايا المحيطة بالخلايا العصبية الشمية" أكثر من التأثيرات المباشرة للبراديكينين.

على الرغم من أن نظرية البراديكينين لا تزال في طور الظهور ، إلا أن فرضية البراديكينين تشرح العديد من الأعراض الأخرى لفيروس كورونا والتي تبدو غريبة. يتكهن جاكوبسون وفريقه بأن الأوعية الدموية المُسرّبة التي تسببها عواصف البراديكينين يمكن أن تكون مسؤولة عن "أصابع كورونا" ، وهي حالة تنطوي على تورم وكدمات أصابع القدم التي يعاني منها بعض مرضى فيروس كورونا. يمكن أن يعبث براديكينين أيضًا بالغدة الدرقية ، مما قد يؤدي إلى ظهور أعراض الغدة الدرقية التي لوحظت مؤخرًا لدى بعض المرضى.

يمكن أن تفسّر فرضية البراديكينين أيضًا بعض الأنماط الديموغرافية الأوسع لانتشار المرض. لاحظ الباحثون أن بعض جوانب نظام RAS مرتبطة بالجنس ، مع وجود بروتينات للعديد من المستقبلات (مثل واحد يسمى TMSB4X) الموجودة على الكروموسوم X. وهذا يعني أن "النساء ... سيكون لديهن ضعف مستويات هذا البروتين مقارنة بالرجال" ، وهي نتيجة تؤكدها بيانات الباحثين. خلص فريق جاكوبسون في ورقتهم البحثية إلى أن هذا "يمكن أن يفسر انخفاض معدل الوفيات الناجمة عن فيروس كورونا بين النساء". قد يكون هناك خلل وراثي في ​​RAS يمنح المرأة حماية إضافية ضد المرض.

توفّر فرضية براديكينين نموذجًا "يساهم في فهم أفضل لفيروس كورونا " و "يضيف حداثة إلى الأدبيات الحالية" ، وفقًا للعلماء فرانك فان دي فيردونك ، وجوس دبليو إم فان دير مير ، وروجر ليتل ، الذين راجعوا ورقة الفريق. إنه يتنبأ بجميع أعراض المرض تقريبًا ، حتى الأعراض (مثل كدمات أصابع القدم) التي تبدو في البداية عشوائية ، ويقترح أيضًا علاجات جديدة للمرض.

كما يشير جاكوبسون وفريقه ، فإن العديد من الأدوية تستهدف جوانب من RAS وقد تمت الموافقة عليها بالفعل من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) لعلاج الحالات الأخرى. يمكن القول إنها يمكن تطبيقها على علاج فيروس كورونا أيضًا. العديد منها ، مثل دانازول وستانوزولول وإيكالانتيد ، تقلل من إنتاج البراديكينين ويمكن أن توقف عاصفة البراديكينين القاتلة. البعض الآخر ، مثل icatibant ، يقلل من إشارات البراديكينين ويمكن أن يخفف من آثاره بمجرد دخوله الجسم بالفعل.

ومن المثير للاهتمام أن فريق جاكوبسون يقترح أيضًا أن فيتامين (د) قد يكون عقارًا مفيدًا لفيروس كورونا. يشارك الفيتامين في نظام RAS ويمكن أن يكون مفيدًا عن طريق تقليل مستويات مركب آخر يعرف باسم REN. مرة أخرى ، قد يوقف هذا تشكيل عواصف البراديكينين القاتلة. لاحظ الباحثون أن فيتامين (د) قد ثبت بالفعل أنه يساعد المصابين بكورونا. يتوفر الفيتامين بسهولة دون وصفة طبية ، وحوالي 20٪ من السكان يعانون من نقص منه. إذا أثبت الفيتامين بالفعل فعاليته في الحد من شدة عواصف البراديكينين ، فقد يكون طريقة سهلة وآمنة نسبيًا لتقليل شدة الفيروس.

يمكن أن تعالج المركبات الأخرى الأعراض المرتبطة بعواصف البراديكينين. على سبيل المثال ، يمكن أن يقلل Hymecromone من مستويات حمض الهيالورونيك ، مما قد يمنع الهلاميات المائية القاتلة من التكون في الرئتين. ويمكن أن يحاكي timbetasin الآلية التي يعتقد الباحثون أنها تحمي النساء من عدوى كورونا الشديدة. كل هذه العلاجات المحتملة هي تخمينية ، بالطبع ، وستحتاج إلى دراستها في بيئة صارمة ومراقبة قبل أن يتم تحديد فعاليتها ويمكن استخدامها على نطاق أوسع.

يبرز وباء كورونا من حيث حجم تأثيره العالمي والعشوائية الواضحة لأعراضه العديدة. كافح الأطباء لفهم المرض والتوصل إلى نظرية موحدة لكيفية عمله. على الرغم من أن فرضية البراديكينين لم يتم إثباتها بعد ، إلا أنها تقدم مثل هذه النظرية. ومثل كل الفرضيات الجيدة ، فإنه يوفر أيضًا تنبؤات محددة وقابلة للاختبار - في هذه الحالة ، عقاقير فعلية يمكن أن توفر الراحة لمرضى حقيقيين.

سارع الباحثون إلى الإشارة إلى أن "اختبار أي من هذه التدخلات الصيدلانية يجب أن يتم في تجارب إكلينيكية جيدة التصميم". فيما يتعلق بالخطوة التالية في العملية ، فإن جاكوبسون واضح: "علينا نشر هذه الرسالة". اكتشاف فريقه لن يعالج وباء كورونا. ولكن إذا كانت العلاجات التي تشير إليها متوفرة في العيادة ، فإن التدخلات الموجهة بفرضية البراديكينين يمكن أن تقلل إلى حد كبير من معاناة المرضى - وربما تنقذ الأرواح.

# هذه ترجمة لمقالة:

A Supercomputer Analyzed Covid-19 — and an Interesting New Theory Has Emerged

A closer look at the Bradykinin hypothesis

Thomas Smith

elemental.medium.com

تعريفات ضرورية:

الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2)

Human ACE-2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2)

هو إنزيم متصل بأغشية الخلايا في الرئتين والشرايين والقلب والكلى والأمعاء. يخفض الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 ضغط الدم عن طريق تحفيز التحلل المائي hydrolysis للأنجيوتنسين 2 (ببتيد مُضيّق للأوعية) إلى أنجيوتنسين (1–7) (موسع للأوعية). ] ACE2 يقاوم نشاط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) عن طريق تقليل كمية الأنجيوتنسين 2 وزيادة كمية أنجيوتنسين (1–7( مما يجعله هدفًا دوائيًا واعدًا لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية.

يعمل ACE2 أيضًا كنقطة دخول إلى الخلايا لبعض فيروسات كورونا ، بما في ذلك HCoV-NL63 و SARS-CoV و SARS-CoV-2غالبًا ما يشار إلى النسخة البشرية من الإنزيم باسم hACE2.

نظام الرينين-أنجيوتنسين (بالإنجليزية renin–angiotensin system) يعرف اختصاراً بـ (RAS) ويسمى أيضاً نظام الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون (بالإنجليزية: renin–angiotensin–aldosterone system)‏ ويعرف اختصاراً (RAAS)

هو نظام هرموني ينظم توازن كل من ضغط الدم والماء (أي السائل خارج الخلوي ) . فعندما يكون حجم الدم منخفض، تتنبه الخلايا المجاورة للكبيبات الموجودة في الكلية، فتفرز أنزيما يسمى الرينين مباشرة إلى الدوران )الدم( .

يقوم الرينين الموجود في بلازما الدم بتحويل مولد الأنجيوتنسين المفرز من الكبد إلى أنجيوتنسين I . بعد ذلك يتحول أنجيوتنسين I إلى أنجيوتنسين II بواسطة أنزيم يسمى الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الذي يوجد في الرئة (وتحديداً الغشاء البطاني للرئة (بالإنجليزية Pulmonary Endothelium)‏). يعتبر الأنجيوتنسين II من أقوى المقبضات الوعائية.

تأثيرات الأنجيوتنسين :

يمكن تلخيص تأثيرات الأنجيوتنسين II كالتالي:

• ذو تأثير قوي جداً على الأوعية الدموية، حيث يؤدي إلى تضيقها، وإن تضيق الأوعية الدمويةيؤدي إلى زيادة ضغط الدم.
• يحرض قشر الكظرمن أجل إفراز هرمون يدعى الألدستيرون، الذي ينظم تركيز أيونات الصوديوم والبوتاسيوم في الدم حيث يقوم الألديستيرون بحجز الصوديوم (الملح) داخل الجسم. يؤثر الألدستيرون في النبيبات (بالإنجليزية tubule ‏) الكلوية، حيث تقوم النبيبات الكلوية بإعادة امتصاص الصوديوم والماء وإعادتهما إلى الدم. يؤدي ذلك إلى زيادة حجم السائل في الجسم، وأيضاً زيادة ضغط الدم.
• يؤثر تأثيراً مباشراً على الجهاز العصبي المركزي، فيزيد من الشعور بالعطش، ويزيد إفراز الهرمون المضاد لإدرار البول(ADH) المختص بحجز الماء في الجسم.
• كذلك يزيد من نشاط الجهاز العصبي الودي.

إذا زاد تفعيل نظام الرينين أنجيوتنسين، فذلك سيؤدي إلى ارتفاع في ضغط الدم بشكل دائم، وهذا قد يكون خطيراً. هنالك أدوية توقف عمل هذا النظام في مراحله المختلفة مما يؤدي إلى انخفاض ضغط الدم. هذه الأدوية تستخدم للتحكم بـ فرط ضغط الدم وقصور القلب والقصور الكلوي والآثار الضارة لمرض السكري.

براديكينين) اليوناني برادي- ، بطيء ؛ -كينين ، كون (eîn) للتحرك(

Bradykinin (Greek brady-, slow; -kinin, kīn(eîn) to move)

هو ببتيد يعزز الالتهاب. يتسبب في تمدد الشرايين (تضخم) عن طريق إطلاق البروستاسكلين وأكسيد النيتريك وعامل فرط الاستقطاب المشتق من البطانة ويجعل الأوردة تنقبض ، عن طريق البروستاغلاندين F2 ، مما يؤدي إلى التسرب إلى الأسرة الشعرية ، بسبب الضغط المتزايد في الشعيرات الدموية. براديكينين هو ببتيد نشط فسيولوجيًا ودوائيًا لمجموعة بروتينات الكينين ، التي تتكون من تسعة أحماض أمينية.

تعمل فئة من الأدوية تسمى مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين) على زيادة مستويات البراديكينين عن طريق تثبيط تدهورها ، وبالتالي زيادة تأثير خفض ضغط الدم. تمت الموافقة على مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) لعلاج ارتفاع ضغط الدم وقصور القلب.